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某地区非典型趋化因子受体1多态性与丙型病毒性肝炎易感性的研究

时间:2020-08-28 08:38

来源:未知作者:admin点击:

  摘    要:目的 调查大连地区人群非典型趋化因子受体1多态性与丙型肝炎病毒(HCV)易感性的相关性。方法 选取2015年4月至2015年12月就诊于大连市传染病医院的231例抗-HCV及丙型肝炎病毒核酸(HCV-RNA)阳性的HCV感染者作为观察组,选取同期239名无血缘关系的健康献血者作为对照组。使用TaqMan-MGB探针实时定量PCR技术对两组样本进行非典型趋化因子受体1基因分型。结果 两组FY*A/FY*A、FY*B/FY*B和FY*A/FY*B的基因型分布与FY*A、FY*B的等位基因分布未发现显着差异。结论 非典型趋化因子受体1的多态性不能直接影响HCV的易感性。
  关键词:丙型病毒性肝炎 非典型趋化因子受体1 基因表达 多态性 易感性

  丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)发现于1989年,目前全球感染者已达到7100万,2015年全世界新增175万HCV感染者,这对发展中国家和发达国家都是一个严峻的公众健康问题。超过70%的丙型肝炎患者会发展为慢性HCV感染者,随着病情的进展会继续发展成肝硬化、肝癌甚至肝功能衰竭[1]。15%~45%的HCV感染者在未得到任何治疗的情况下,可通过强有力的免疫反应自动将病毒清除。据统计,我国的HCV感染人数达2500万,疾病流行率为0.43%~3.20%[2]。Duffy血型系统抗原又被称为Duffy抗原趋化因子受体或非典型趋化因子受体1(atypical chemokine receptors,ACKR1)。ACKR1是一种主要表达于细胞膜表面的糖蛋白,在肝、脾、肾的毛细血管微静脉,肾、肺的上皮细胞,以及小脑浦肯野细胞均有表达[3]。Duffy基因定位于1号染色体的长臂上,主要有3种等位基因,即FY*A、FY*B和FY*BES。核酸序列第125位的单核苷酸多态位点(single nucleotide polymorphism,SNP)(G125A,rs12075)是引起FY*A和FY*B等位基因差异的原因[4]。而FY*BES等位基因对应Fy(a–b–)基因型,是由启动子上游的SNP(T-33C,rs2814778)引起的[5]。红细胞膜上的ACKR1被形象的描述为趋化因子“槽”,可与趋化因子发生交互作用,清除多余的炎性趋化因子,减少炎性趋化因子释放到循环系统中,进而发挥调节炎性反应的作用。ACKR1的SNP与许多疾病相关,如中性粒细胞减少症、乳腺癌和恶性疟疾等[6-8]。有研究证实,红细胞膜上的补体受体与HCV相关,而ACKR1作为红细胞膜上的另一种受体,其多态性也可能会影响HCV的易感性[9]。目前,关于ACKR1的多态性是否与HCV易感性相关的研究较少。因此,本研究旨在调查大连地区人群ACKR1多态性与HCV易感性的相关性。

  1 资料与方法

  1.1 一般资料
  选取2015年4月至2015年12月就诊于大连市传染病医院的231例抗-HCV及丙型肝炎病毒核酸(HCV-RNA)阳性的HCV感染者作为观察组,选取同期239名无血缘关系的健康献血者作为对照组。观察组DNA提取采用核酸自动纯化系统(RBC Bioscience,Lot,型号SM-001-15102001),按照说明书严格操作。
  1.2 ACKR1分型
  ABI Prism 7300实时荧光PCR仪购自美国Applied Biosystems公司。使用TaqMan-MGB探针实时定量PCR技术对两组样本进行ACKR1基因分型[10]。
  1.3 统计学分析
  采用直接计数法对ACKR1基因型频率及基因频率进行计算。群体代表性检验采用Hardy-Weinberg遗传平衡检验。应用SPSS 21.0统计学软件对数据进行分析,基因型频率及基因频率的比较采用Fisher精确检验。P<0.05为差异有统计学意义,并计算OR值及95%CI。

  2 结果

  两组ACKR1基因分型见表1。两组ACKR1基因型分布情况符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律(观察组P=0.26;对照组P=0.84),表明选取的人群具有代表性。观察组FY*A/FY*A、FY*B/FY*B和F Y*A/F Y*B的基因型频率分别为8 6.1%、0%和1 3.9%;对照组FY*A/FY*A、FY*B/FY*B和FY*A/FY*B的基因型频率分别为86.2%、0.4%和1 3.4%。两组基因型频率组间比较,差异有统计学意义(P=1.000,OR=1.004,95%CI:0.594~1.695)。观察组FY*A和FY*B的等位基因频率分别为93.1%和6.9%;对照组FY*A和FY*B的等位基因频率分别为92.9%和7.1%。两组等位基因频率比较,差异有统计学意义(P=1.000,OR=0.972,95%CI:0.589~1.603)。
  表1 两组ACKR1基因型和等位基因分布
  

  3讨论

  1950年,ACKR1被发现在红细胞表面表达,属于一种人类血型抗原。20世纪90年代,经临床实践发现ACKR1是白细胞介素-8和其他炎性趋化因子的受体。近些年,因ACKR1的SNP在诸多疾病中起到关键作用而逐渐成为人们关注的焦点。Jenkins等[7]研究发现,携带有等位基因FY*BES的乳腺癌患者倾向于特定的肿瘤表型,产生由ACKR1介导的肿瘤免疫应答。He等[11]研究结果证实,ACKR1-46C/C可以增加约40%的感染1型人类免疫缺陷病毒的风险。Gai等[8]临床试验发现,FY*B携带者可预防严重恶性疟疾。
  本研究结果显示,两组FY*A/FY*A、FY*B/FY*B和FY*A/FY*B的基因型分布与FY*A、FY*B的等位基因分布未发现显着差异。无论在观察组还是对照组中,基因型FY*A/FY*A和等位基因FY*A频率均占绝对优势,而基因型FY*B/FY*B是罕见的,符合亚洲人群分布特征。本研究试验设计是基于假设——红细胞上补体受体与HCV有关[9]。考虑到红细胞上另一种受体ACKR1可吸附1型人类免疫缺陷病毒并转运给CD4+易感T细胞,所以推测ACKR1与HCV间会发生交互作用。但结果却发现,观察组和对照组中ACKR1的多态性差异无统计学意义。Lettow等[12]基于高加索人群的研究也得到了类似的结果,即ACKR1的SNP(rs12075)与HCV感染无关。由此推测,ACKR1的多态性(rs12075)不能直接影响HCV的易感性。对此结果可能的解释是,尽管红细胞膜上的ACKR1可与人类免疫缺陷病毒、趋化因子、疟原虫Duffy结合蛋白等配体发生复杂的交互作用,但不能结合HCV,其间没有交互作用发生。
  综上所述,ACKR1的多态性(rs12075)不能直接影响HCV的易感性。但其多态性可显着影响趋化因子在血清中的表达水平。在HCV感染过程中,CC家族的趋化因子呈高表达状态,且与肝损伤程度有关[13]。在今后的工作中将会继续调查ACKR1多态性与HCV病程之间是否存在相关性。

  参考文献
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  [2] Sievert W,Altraif I,Razavi HA,et al.A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Asia,Australia and Egypt[J].Liver Int, 2011,31 Suppl 2:61-80.
  [3]王一妃.D u f f y血型抗原与疾病关系研究进展[J].中国实用医药,2018,13(5):195-196.
  [4]张志琴,张黎雯,谢怡萍,等.Duffy血型系统抗原研究进展[J].临床血液学杂志(输血与检验),2017,30(2):327-330.
  [5] Duchene J,Novitzky-Basso I,Thiriot A,et al.Atypical chemokine receptor 1 on nucleated erythroid cells regulates hematopoiesis[J].Nat Immunol,2017,18(7):753-761.
  [6] Fragiadaki I,Papadakis S,Sevastaki G,et al.Increased frequency of the single nucleotide polymorphism of the DARC/ACKR1gene associated with ethnic neutropenia in a cohort of European patients with chronic idiopathic neutropenia[J].Am J Hematol,2020,95(7):E163-E166.
  [7] Jenkins BD,Martini RN,Hire R,et al.Atypical chemokine receptor 1(DARC/ACKR1)in breast tumors is associated with survival,circulating chemokines,tumor-infiltrating immune cells,and African ancestry[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2019,28(4):690-700.
  [8] Gai PP,van Loon W,Siegert K,et al.Duffy antigen receptor for chemokines gene polymorphisms and malaria in Mangaluru,India[J].Malar J,2019,18(1):328.
  [9] Salam KA,Wang RY,Grandinetti T,et al.Binding of free and immune complex-associated hepatitis C virus to erythrocytes is mediated by the complement system[J].Hepatology,2018,68(6):2118-2129.
  [10]邵林楠,张树婷,于卫建,等.大连地区汉族人群Duffy血型系统基因型分布[J].临床血液学杂志(输血与检验),2017,30(2):261-263.
  [11] He W,Neil S,Kulkarni H,et al.Duffy antigen receptor for chemokines mediates trans-infection of HIV-1 from red blood cells to target cells and affects HIV-AIDS susceptibility[J].Cell Host Microbe,2008,4(1):52-62.
  [12] Lettow I,Berres ML,Schmitz P,et al.A Duffy antigen receptor for chemokines(DARC)polymorphism that determines pro-fibrotic chemokine serum concentrations is not directly associated with severity of hepatitis C infection[J].Hum Immunol, 2011,72(3):273-277.
  [13]张树婷,邵林楠,于卫建,等.丙肝患者Duffy抗原趋化因子受体多态性与白细胞计数的相关性研究[J].临床血液学杂志(输血与检验),2017,30(3):428-431.

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